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好醫師新聞網記者吳建良／台北報導Carbamazepine (卡馬西平,簡稱CBZ) 藥物和 HLA-B1502，T 細胞受體 結合之示意圖 ／林口長庚提供過敏是相當惱人的「問題」，之所以稱為問題而不是「疾病」就在於它是自體免疫的一環，只是被藥物或食物所激發的反應，而且是每個人都有不同反應。嚴重過敏可能導致死亡，林口長庚上月解開過敏反應之謎，並在這個靈感下，啟動以過敏反應研發對抗癌細胞的新療法。 近年醫學研究已經證實，許多藥物過敏的發生，與病患所帶的特殊基因型有關；不過仍有些病患不帶特殊基因型也會產生嚴重過敏反應。林口長庚癌症疫苗暨免疫細胞治療核心實驗室洪舜郁教授表示，為解開這些謎團，長庚醫院與台灣、歐美等國的皮膚藥物過敏研究團隊跨國合作，花了5年的時間，終於解開了這個複雜的藥物過敏機制，確認人體免疫系統中的「特異性T細胞受體（TCR）」，會決定毒殺T細胞的活化，釋放出會引起最可怕的嚴重藥物過敏反應的毒性蛋白及細胞激素。此重大成果已刊登於2019年8月的國際知名期刊『自然通訊期刊（Nature Communications）』。長庚醫院皮膚部部主任鐘文宏醫師表示，史蒂文生症候群（SJS）和毒性表皮溶解症（TEN），是最可怕的嚴重藥物過敏反應，除了皮膚紅疹外，甚至會全身皮膚黏膜起水泡、潰爛，最後引發全身器官衰竭及敗血症。目前台灣藥害救濟超過一半的救濟案例，都是SJS/TEN病人。研究團隊發現，常見藥物過敏基因，包括：神經藥物卡巴氮平（carbamazepine）、phenytoin及降尿酸藥物allopurinol等，更發現與特殊人類白血球抗原（HLA）或藥物代謝基因型也有很強的關聯性。不過，會引起人體過敏的藥物上百種，能有很強的HLA基因型關聯性的過敏藥物例子並不多，而且很多病患不帶特殊人類HLA基因型，服藥後也會產生嚴重過敏反應；另外東方和西方人種的藥物過敏的HLA基因型也有差異。團隊研究終於解開了有如〝吃角子老虎〞複雜的藥物過敏機制。鐘文宏解釋，人體有上百萬種的T細胞受體，T細胞受體是人體免疫系統除了HLA以外，能決定對外來抗原（包括藥物、病菌或癌細胞等）產生免疫反應的重要決定因子。正常情況下T細胞受體，負責執掌T細胞面對各種抗原的辨識，辨識後便進一步活化釋放細胞激素或毒性蛋白，以消滅這些外來的病菌或病變的癌細胞；但當HLA與特異性抗原（包括藥物、病菌或癌細胞等）交替作用後，就可能激發T細胞活化與毒殺反應，進而釋放出引起SJS/TEN的毒性蛋白及細胞激素。研究發現，嚴重藥物過敏病患除了帶有藥物特異性的HLA基因型（如HLA-B*1502）以外，皮膚上的T細胞也會有藥物結構相對應的特殊T細胞受體。鐘文宏說，不同藥物過敏病人有不同相對應的T細胞受體基因型，而且不分人種，歐洲病患和亞洲病患也會帶有相同的T細胞受體，若缺乏特殊的T細胞受體基因型，就算帶有嚴重藥物過敏基因HLA-B*1502，T細胞也不會對過敏藥物（如卡巴氮平）產生過敏反應。這也可以解釋，為何很多人帶有危險藥物過敏HLA基因型，但吃了相對應的過敏藥物也沒產生過敏反應。鐘文宏主任表示，人體免疫系統的複雜性，導致了人體遇到外來的藥物，一般人不會有副作用，但對某些特殊體質的人，雖然服用的是經過臨床試驗上市的藥物，仍有如〝吃角子老虎〞般的機率會出現HLA和TCR兩者交互作用，可能就會引發嚴重的過敏副作用。這原本是人體免疫系統重要辨識並消滅病菌或癌病變的功能，被我們多種合成製造的藥物誘發了自體免疫活化反應。鐘文宏主任建議，未來在設計新藥時，可參考不同人種的特殊過敏的HLA或TCR結構，避免設計出雖然很有療效卻會引發嚴重過敏或副作用的藥物。此研究團隊主要成員包括林口長庚醫院癌症疫苗暨免疫細胞治療核心實驗室主任洪舜郁教授及皮膚部及藥物過敏中心及人類全基因體疾病研究核心實驗室鐘文宏主任、潘仁宥博士、王壯維博士，陳俊賓醫師、許仲瑤醫師、盧俊瑋醫師及陽明大學藥理學研究所暨藥理學科朱慕慈博士、銘傳大學生物科技學系李御賢教授，以及法國、美國、德國、西班牙、泰國等醫師，花了5年時間，比對國內和歐美SJS病人的TCR差異，並進行細胞及動物實驗，終於解謎。洪舜郁教授表示，這項研究成果也啟發他們新的靈感，即可否〝借力使力〞，利用SJS/TEN“自體性”且“有效率”的T細胞毒殺機轉，導向到癌症治療？因此長庚研究團隊正積極利用小分子藥物活化特異性毒殺T細胞的研究技術，應用於創新的癌症〝新抗原〞T細胞治療，針對突變的癌細胞設計出能活化毒殺T細胞的特異性新抗原，訓練自體活化的T細胞攻擊突變的癌細胞，而不攻擊正常細胞，幫助不同癌種不同基因變異的病人，量身訂做自己的專一性T細胞以對抗癌症。目前這項技術已申請衛福部特管辦法癌症細胞治療，希望不久後的將來，可以運用於臨床治療，造福更多的癌症病患。